La cilindrata del motore aspiratoviene portata al limite regolamentare con 4493 cm3 in tempo per il G.P. d’Italia a Monza il 2 settembre 1950 dove Ascari arriva secondo, dopo che la sua macchina si era fermata ed aveva preso quella di Serafini che in tal modo divide il punteggio. La prima vittoria arriva finalmente il 14 luglio1951 nel G.P. d’Inghilterra a Silverstone, l’argentino José Froilàn Gonzalez riesce a battere le Alfa Romeo, portando al successo la 375 F1. Due settimane più tardi Ascari vince il Gran Premio di Germania e, successivamente, s’impone a Monza: non basta però per superare Fangio nella classifica Piloti a causa della sconfitta di Barcellona dovuta al cedimento delle gomme.
| Motore | anteriore, longitudinale, 12V 60° |
| Alesaggio e corsa | 80 x 74,5 mm |
| Cilindrata unitaria | 374,47 cm3 |
| Cilindrata totale | 4493,73 cm3 |
| Rapporto di compressione | 11 : 1 |
| Potenza massima | 257 kW (350 CV) a 7000 giri/min |
| Potenza specifica | 78 CV/l |
| Coppia massima | - |
| Distribuzione | monoalbero, 2 valvole per cilindro |
| Alimentazione | 3 carburatori Weber 42 DCF |
| Accensione | mono, 2 magneti Marelli |
| Lubrificazione | carter secco |
| Frizione | multidisco |
| Telaio | tubolare in acciaio |
| Sospensioni anteriori | indipendenti, quadrilateri trasversali, balestra trasversale inferiore, ammortizzatori idraulici Houdaille |
| Sospensioni posteriori | ponte de Dion, doppi puntoni, balestra trasversale inferiore, ammortizzatori idraulici Houdaille |
| Freni | a tamburo |
| Cambio | 4 rapporti + RM |
| Sterzo | vite senza fine e settore |
| Serbatoio carburante | capacità 195 l |
| Pneumatici anteriori | 5.50 x 16 |
| Pneumatici posteriori | 7.50 x 17 |